游戏的故事发生在美国佐治亚州的沙瓦那，游戏中的灾难是由变种的狂犬病毒所引起，而游戏中的四名幸存者对这种病毒免疫。这种病毒是经体液传染的。

　　游戏共有4个剧情（campaigns），分别为：毫不留情（No Mercy）、死亡丧钟（Death Toll）、静寂时分（Dead Air）和血腥收获（Blood Harvest）。每一个剧情都被分成五个章节。在前四个章节中，玩家必须和其它幸存者一起逃到下一个安全地点（安全屋），而在最后一个章节中，幸存者必须死守一个据点直到救援来临。这些剧情都是线性任务（linear），有固定的起点和终点，但当中会有好几条支路，以增加游戏的可玩性。每一条支路的长短、路上所遇到的敌人和得到的补给品的数量也不一样。

　　毫不留情（No Mercy） 玩家要从市区的的一座公寓经地下铁路和下水道逃到慈爱医院（Mercy Hospital）顶层寻找救援。

　　死亡丧钟（Death Toll）

　　玩家要经高速公路和地下水利设施逃到河岸市（RiverSide）寻找救援。

　　寂静时分（Dead Air）

　　玩家要从市区的一座温室逃到大都会国际机场（Metro International Airport）寻找救援。

　　血腥收获（Blood Harvest）

　　玩家要在阿勒格尼国家公园（Allegheny National Forest）中沿着铁路走到军队的据点寻找救援。

　　坠机险途（CRASH COURSE）

　　玩家要继续毫不留情剧情，剧情是飞机坠毁后，二个关卡，要找到一辆救生车逃生。